"A Plague Tale: Requiem" ist ein Action-Adventure-Spiel ähnlich wie sein Vorgänger. Der Spieler übernimmt die Kontrolle über Amicia und muss sich sowohl gegen Soldaten der französischen Inquisition als auch gegen Horden von Ratten, die die Pest verbreiten, stellen. Das Gameplay ähnelt weitgehend dem des ersten Spiels, obwohl das Kampfsystem signifikant erweitert wurde. Das Spiel verfügt über ein Fortschrittssystem, bei dem der Spieler zusätzliche Fähigkeiten und Fertigkeiten verliehen bekommt. Spieler, die auf Stealth setzen, werden Fähigkeiten freischalten, die es ihnen ermöglichen, effizienter herumzuschleichen, während diejenigen, die einen tödlicheren Ansatz bevorzugen, zusätzliche Kampffertigkeiten freischalten werden. Die Schauplätze sind auch größer, was den Spielern zusätzliche Möglichkeiten zur Fortschreitung bietet.
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