"Brothers" wird aus einer Third-Person-Perspektive präsentiert, die die beiden Brüder überblickt. Die Brüder werden individuell durch zwei Daumensticks auf dem Controller bewegt. Die Controller-Trigger veranlassen auch den jeweiligen Bruder, mit der Spielwelt zu interagieren, wie zum Beispiel mit einem Nicht-Spieler-Charakter zu sprechen oder sich an einem Vorsprung oder Objekt festzuhalten.
Der ältere Bruder ist der stärkere von beiden und kann Hebel ziehen oder seinen jüngeren Bruder zu höheren Stellen boosten, während der jüngere zwischen engen Stäben hindurchpassen kann. Der Spieler kommt voran, indem er die beiden Brüder gleichzeitig manipuliert, um verschiedene Rätsel zu lösen, die oft erfordern, dass der Spieler beide Brüder steuert, um unterschiedliche Funktionen auszuführen (zum Beispiel indem einer einen feindlichen Nicht-Spieler-Charakter ablenkt, während der andere seinen Weg findet).
Sollte einer der Brüder aus großer Höhe fallen oder verletzt werden, startet das Spiel an einem kürzlich passierten Kontrollpunkt neu. Die gesamte Dialog im Spiel wird in einer fiktiven Sprache gesprochen, daher wird die Geschichte durch Handlungen, Gesten und Ausdrücke vermittelt.
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