Drei Jahre nach der Necromorph-Infestation an Bord der USS Ishimura erwacht Isaac Clarke aus einem Koma, verwirrt, desorientiert und auf einer Raumstation namens "The Sprawl". Gerade als seine Gesundheit zu verbessern beginnt, wird "The Sprawl" von noch fortschrittlicheren Formen der Alien-Zombie-Hybriden überrannt.
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