Nach dem Mord an seiner Mutter kehrt Carl Johnson in die halb-fiktive Stadt Los Santos (basierend auf Los Angeles) zurück. Als ehemaliger Gangmitglied muss er die Straßen für seine Familie und Freunde zurückerobern, indem er Respekt gewinnt und erneut die Kontrolle über die Straßen übernimmt. Doch eine Geschichte voller Verbrechen, Lügen und Korruption wird ihn dazu führen, den gesamten Bundesstaat San Andreas (basierend auf Kalifornien und Nevada) zu durchqueren, um sein Leben wieder aufzubauen.
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