Die Handlung von Mafia II ist ein düsteres Drama und erzählt den Aufstieg von Vito Scaletta, dem Sohn sizilianischer Einwanderer. Im Verlauf des Spiels tritt Vito der Falcone-Mafia-Familie bei und wird zusammen mit seinem besten Freund Joe Barbaro "ein vollwertiges Mitglied".
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