Er hat Mario und seine Freunde gefangen genommen, während er einem Kristall hinterherjagt, den die Gruppe gesammelt hat, als er vom Himmel fiel, und er zögert nicht, sie auf winzige Größe zu schrumpfen, um sie loszuwerden und an die anderen vier Kristalle zu gelangen. Die Mini-Helden müssen die Kristalle finden, bevor er es schafft, und sich dabei durch riesige Umgebungen kämpfen, die von riesigen Kreaturen bevölkert sind. Die Einzelspieler-Kampagne findet an fünf verschiedenen Schauplätzen statt, von denen jeder mit einem Boss endet. Wie üblich müssen die Spieler Münzen und Sterne sammeln, während sie Gefahren wie Piranha-Pflanzen und andere klassische Kreaturen aus dem Mario-Universum entkommen.
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