Metal Gear Solid 2: Substance ist eine überarbeitete und überarbeitete Ausgabe des Originals Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, in dem Solid Snake den gestohlenen Metal Gear Ray von einer Gruppe von Terroristen zurückholen muss, die entschlossen sind, seine Kraft für unvorstellbare Zwecke zu nutzen. Neben dem ursprünglichen Spionage-Shooter gibt es eine Sammlung von 200 VR-Missionen. Die Missionen reichen vom Töten bestimmter Ziele und dem Einsatz bestimmter Waffen bis hin zum Erkunden der Welt von Solid Snake aus verschiedenen Perspektiven und Stilen, mit Zielerfassungsmodi aus der Egoperspektive und einem Vielzahlmodus mit verrückten Charakteren unterschiedlicher Formen und Größen. Außerdem sind verschiedene alternative Missionen enthalten, die von dem Protagonisten, der sich herumschleicht und Fotos von Zielen macht, bis hin zur Bombenentschärfung, totaler Zerstörung und mehr reichen.
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