Prototype ist das erste von zwei Spielen und ermöglicht es dem Benutzer, die Kontrolle über Alex Mercer zu übernehmen, während er gegen den viralen Ausbruch namens BLACKLIGHT in ganz Manhattan kämpft. Alex ist selbst vom Virus infiziert, der ihm spezielle, mutierte Fähigkeiten verliehen hat, die sich im Laufe der Zeit weiterentwickeln und ihm dabei helfen, den Virus zu stoppen.
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