Resident Evil 4 basiert direkt auf dem Wii-Port und enthält alle neuen Funktionen, die die Wii hinzugefügt hat. Einige der wichtigsten Merkmale dieser Version sind atemberaubende HD-Grafiken, die erstmals mit flüssigen 60 Bildern pro Sekunde laufen. Es verfügt auch über eine komplette visuelle Überarbeitung, um diesen angesehenen Titel in die höchste grafische Qualität zu bringen. Es wurde vollständig für den Breitbildschirm optimiert, Texte wurden geschärft und Texturen wurden an Charakteren, Hintergründen und Ingame-Objekten verbessert.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Zwischensequenzen des Szenarios "Separate Ways" nicht in HD sind und ihre Auflösung gesenkt und im Sepia-Format dargestellt wurde. Abgesehen von der aktualisierten HUD ist der Film-Browser jetzt so eingestellt, dass Echtzeit-Zwischensequenzen anstelle der vorgerenderten Zwischensequenzen der PS2 angezeigt werden, wie es in der Wii-Version der Fall war. Der Cheat für die Kostüme der Söldner bleibt erhalten und funktioniert einwandfrei.
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