Die Menschheit steht unter Belagerung, während die volle Macht von Mentals Horden sich über die Welt ausbreitet und das zerbrochene und geschlagene Zivilisation verwüstet. Der letzte verbleibende Widerstand gegen die Invasion ist die Earth Defense Force unter der Führung von Sam "Serious" Stone und seinem schwer bewaffneten Trupp von Außenseiter-Kommandos.
Croteam kehrt mit einem hochkarätigen Prequel zur Serious Sam-Serie zurück, das das Chaos auf beispiellose Ebenen steigert. Die klassische Serious Sam-Formel wird überarbeitet, indem eine unaufhaltsame Waffenarsenal gegen eine unvorstellbare Anzahl von Feinden gestellt wird, was es den Spielern erfordert, sich durch Kreisstrafen und Rückwärts-Schießmanöver aus unmöglichen Situationen zu befreien.
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